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分子殘留病灶（molecular residual disease，MRD）也稱微小殘留病灶（minimal residual disease）或可測(cè)量殘留病灶（measurable residual disease）。近年來(lái)，MRD的概念自血液腫瘤逐步延伸至實(shí)體腫瘤，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)MRD狀態(tài)與實(shí)體瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可用于實(shí)體瘤患者的預(yù)后評(píng)估和個(gè)體化治療決策指導(dǎo)。

在實(shí)體瘤中，MRD通常指分子殘留病灶，即通過(guò)循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等腫瘤來(lái)源的分子異常，發(fā)現(xiàn)影像學(xué)（包括正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像）或傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室方法不能發(fā)現(xiàn)的潛在病灶，代表著腫瘤的持續(xù)存在和臨床進(jìn)展可能。MRD檢測(cè)可輔助臨床醫(yī)師更早地識(shí)別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者，為后續(xù)臨床決策提供依據(jù)。

目前，腫瘤的組織病理分型、分級(jí)和分期是腫瘤生物學(xué)行為評(píng)估和治療方案制定的核心依據(jù)，但即使病理分型、分級(jí)和分期相同的患者，腫瘤預(yù)后也存在顯著差異。這些傳統(tǒng)指標(biāo)無(wú)法區(qū)分復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者和長(zhǎng)期無(wú)瘤生存的低風(fēng)險(xiǎn)患者。近年來(lái)，MRD檢測(cè)在結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中積累了大量證據(jù)，表明MRD檢測(cè)可有效區(qū)分復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可作為預(yù)后分層的重要指標(biāo)。

結(jié)直腸癌是MRD研究最全面的實(shí)體瘤之一，大量研究表明MRD檢測(cè)能夠進(jìn)行預(yù)后分層，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提示，指導(dǎo)治療等重要臨床作用^[1]。

目前，基于雜交捕獲的二代測(cè)序方法是ctDNA-MRD的主流檢測(cè)方法，主要采用2種檢測(cè)策略。第一種策略是腫瘤組織先驗(yàn)方法（tumor?informed），即事先通過(guò)全外顯子測(cè)序或大panel的腫瘤組織檢測(cè)，獲取其基因突變信息，并依此制定個(gè)性化檢測(cè)方案（個(gè)性化定制）；或通過(guò)固定化panel檢測(cè)其腫瘤組織和血漿ctDNA的基因突變信息（群體定制）。另一種策略是腫瘤未知方法（tumor?agnostic/na?ve），即分析不依賴于特定患者的腫瘤突變信息，通過(guò)群體定制探針進(jìn)行MRD檢測(cè)^[2]。2種技術(shù)路徑有各自的優(yōu)劣勢(shì)，需要綜合評(píng)估后選擇合適的檢測(cè)方法。

01.預(yù)后分層

目前已有大量的研究證明了MRD檢測(cè)在腸癌中的預(yù)后價(jià)值，術(shù)后ctDNA陰性或化療后ctDNA陰性或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA陰性提示腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，預(yù)后好，連續(xù)ctDNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)比標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)檢查最多可提前16.5個(gè)月（平均8.7個(gè)月）[3-6]。已有大量證據(jù)證實(shí) MRD 檢測(cè)在腸癌預(yù)后預(yù)測(cè)中的有效性，但是術(shù)后ctDNA陰性的患者仍有9-30%的復(fù)發(fā)，術(shù)后ctDNA陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)有60-90%，目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明，MRD檢測(cè)對(duì)于復(fù)發(fā)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值范圍為70%~100%，陰性預(yù)測(cè)值范圍為80%~97%，在臨床應(yīng)用于預(yù)后分層以及治療決策時(shí)，應(yīng)結(jié)合傳統(tǒng)臨床病理因素等綜合判斷。

▲多個(gè)研究中MRD對(duì)腸癌患者的預(yù)后提示結(jié)果^[3-6]

 02 .輔助治療決策

DYNAMIC研究將患者按2：1比例隨機(jī)分配至“ctDNA指導(dǎo)管理組”和“標(biāo)準(zhǔn)管理組”，兩組總體的化療比例分別是15%和28%，ctDNA指導(dǎo)管理組比標(biāo)準(zhǔn)化療組顯著更低（相對(duì)危險(xiǎn)度/RR=1.82）。兩組患者的2年RFS率分別為93.5%和92.4%，達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性終點(diǎn)，3年RFS率則分別是91.7%和92.4%，ctDNA指導(dǎo)管理組都與標(biāo)準(zhǔn)管理組沒(méi)有顯著差異。

今年的ASCO GI上公布了該研究的5年結(jié)果，結(jié)果顯示：5 年 RFS：88.3% vs 87.2%（HR=1.01, 95% CI 0.56-1.81）；5 年 OS：93.8% vs 93.3%（HR=1.05, 95% CI 0.47-2.37）；疾病特異性生存（DSS）：97.9% vs 97.2%（HR=1.19）。在 ctDNA 指導(dǎo)治療組中，ctDNA 陰性且未接受輔助化療的患者，5 年 RFS 率更是高達(dá) 96.8%。此外，ctDNA 指導(dǎo)治療組中接受輔助化療的患者比例僅為 15%，而標(biāo)準(zhǔn)方法組為 28%，這表明 ctDNA 檢測(cè)成功減少了近一半不必要的輔助化療，讓患者避免了過(guò)度治療的傷害。說(shuō)明基于ctDNA狀態(tài)的輔助化療決策在不影響結(jié)腸癌患者生存獲益的前提下，可幫助更多患者豁免化療，從而降低相應(yīng)毒副作用，提高生存質(zhì)量^[7]。

DYNAMIC-III研究旨在探討根據(jù)術(shù)后ctDNA結(jié)果指導(dǎo)ACT降級(jí)或升級(jí)的影響。符合條件的患者為已行手術(shù)切除的III期結(jié)腸癌患者，且適合接受ACT。患者按1:1的比例隨機(jī)分配至ctDNA指導(dǎo)組或標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）管理組。ctDNA指導(dǎo)組與SOC組的2年RFS分別為52%和61%（HR1.11，90%CI:0.83-1.48；P=0.6）。ctDNA陽(yáng)性患者中，接受FOLFOXIRI與FOLFOX/CAPOX治療的3年RFS相似（47%vs51%，HR1.09，90%CI:0.78-1.53；P=0.7）^[8]。雖然治療升級(jí)，包括升級(jí)至FOLFOXIRI，但并未改善患者的RFS，對(duì)于基于MRD的檢測(cè)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)術(shù)后輔助治療仍需探索更多的方向。

▲DYNAMIC-III研究的RFS結(jié)果^[8]

 03 .指南共識(shí)

目前無(wú)論是CSCO指南還是NCCN指南，對(duì)于MRD檢測(cè)在腸癌中的應(yīng)用仍保持保守態(tài)度。指南中明確了MRD在腸癌中的預(yù)后作用，但是對(duì)于術(shù)后的指導(dǎo)治療作用仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)證據(jù)。

▲指南對(duì)于MRD的描述^[9,10]

 04 .總結(jié)

MRD在腸癌的預(yù)后價(jià)值已經(jīng)非常明顯，但是輔助治療決策仍需要更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，讓腸癌患者從 “一刀切” 的輔助化療到 “量體裁衣” 的個(gè)體化治療，MRD檢測(cè)正推動(dòng)腸癌治療模式的革新。MRD目前也存在諸多問(wèn)題，如技術(shù)路徑的區(qū)別，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化，成本問(wèn)題等，但是未來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)步和臨床證據(jù)的積累，MRD檢測(cè)有望成為腸癌術(shù)后管理的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，并推動(dòng)更多創(chuàng)新療法的研發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1] 實(shí)體瘤分子殘留病灶檢測(cè)共識(shí)

[2] 結(jié)直腸癌分子病理檢測(cè)臨床實(shí)踐指南(2025版)

[3] Sci Transl Med. 2016 Jul 6;8(346):346ra92.

[4] JAMA Oncol. 2019 Aug 1;5(8):1124-1131.

[5] Nat Med. 2024 Nov;30(11):3272-3283.

[6] JCO Precis Oncol. 2025 May:9:e2500098.

[7] N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2261-2272.

[8] 2025ASCO Abstract 3503

[9] CSCO結(jié)直腸癌診療指南（2025版）

[10] NCCN結(jié)腸癌診療指南 2025.v3

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