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引言 

MLH1甲基化超越"MMRd"的視角

子宮內(nèi)膜癌是女性常見的惡性腫瘤之一。錯配修復(fù)缺陷(Mismatch Repair Deficiency， MMRd)是其一個重要的分子特征，影響著約20-25%的子宮內(nèi)膜樣癌患者。傳統(tǒng)上， MMRd的檢測主要用于篩查林奇綜合征(Lynch Syndrome) ，一種遺傳性癌癥綜合征。然而，大部分MMRd病例并非由遺傳突變引起，而是由于MLH1基因啟動子區(qū)域的超甲基化(epigenetic MMRd，簡稱epiMMRd) 導(dǎo)致其表達沉默。

一項發(fā)表于《Gynecologic Oncology》 最新研究揭示， 在子宮內(nèi)膜癌中，由MLH1基因啟動子甲基化導(dǎo)致的錯配修復(fù)缺陷(epiMMRd)不僅是最常見的MMRd類型，其臨床病理特征和患者預(yù)后也呈現(xiàn)獨特性，特別是在是否接受輔助治療方面存在顯著差異。

盡管epiMMRd在子宮內(nèi)膜癌中如此常見，但學術(shù)界對其是否應(yīng)與其他類型的MMRd(如林奇綜合征或體細胞突變型MMRd)同等看待，仍存在爭議。該大規(guī)模、多種族隊列研究為我們深入理解epiMMRd提供了寶貴數(shù)據(jù)，探討了epiMMRd與患者臨床病理特征、生存結(jié)局之間的復(fù)雜關(guān)系。

核心發(fā)現(xiàn)

epiMMRd的獨特畫像

14.3%的子宮內(nèi)膜樣癌存在epiMMRd（由MLH1啟動子甲基化引起），遠超遺傳性Lynch綜合征（僅占2%）！

該回顧性隊列研究納入2015至2022年間在Kaiser Permanente醫(yī)療系統(tǒng)確診的6477例子宮內(nèi)膜樣癌患者，其中52.7%為非白人，體現(xiàn)了真實世界數(shù)據(jù)的多樣性。研究發(fā)現(xiàn)，在所有子宮內(nèi)膜樣癌中， epiMMRd (主要為MLH1啟動子甲基化)的發(fā)生率為14.3%，在所有MMRd病例(占總數(shù)的22.4%) 中， epiMMRd是最主要的類型，相比之下，體細胞突變型MMRd和林奇綜合征在總MMRd病例中占比較低。

高風險人群特征：高齡（≥70歲）、肥胖（BMI≥30）、高社會經(jīng)濟地位，且Hispanic患者發(fā)生率更低（可能與保護性因素相關(guān)）。

多變量分析顯示，與MMR完整型(MMRp)腫瘤相比， epiMMRd與以下因素顯著相關(guān)：

值得注意的是，吸煙史和合并癥負擔與epiMMRd的發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

epiMMRd患者更易出現(xiàn)非局限期腫瘤（即使腫瘤分級相同）

與MMRp腫瘤相比，epiMMRd腫瘤更傾向于在非局限期(II-IV期)被診斷出來(21.5% vs 13.8%， P<0.0001)。即使在校正了腫瘤分級等因素后， epiMMRd仍是非局限期的獨立預(yù)測因素 (aOR 1.28， 95%CI 1.05-1.55， P=0.01)。這表明epiMMRd腫瘤具有更強的侵襲潛能，并非僅僅通過影響腫瘤分級來導(dǎo)致分期升高。此外，epiMMRd與腫瘤高級別(G3)也顯著相關(guān)。

未接受輔助治療者死亡風險增加44%，但接受放化療/免疫治療后預(yù)后與MMR正常患者無異！

在未經(jīng)調(diào)整的分析中，epiMMRd患者的5年總生存率 (82.4%) 低于MMRp患者(91.5%)。然而，在校正了年齡、分期、分級等混雜因素后，在整個隊列中，epiMMRd并未成為影響5年總生存率的獨立預(yù)測因子(HR 1.16，P=0.28)。

研究進一步按是否接受輔助治療(化療、放療或免疫治療)進行分層分析獲關(guān)鍵性發(fā)現(xiàn)：

No.1在未接受任何輔助治療的患者亞組中(占總隊列73.4%)，epiMMRd與顯著更低的5年總生存率相關(guān)(HR1.44，95%CI 1.09-2.01，P=0.02)。

No.2在接受了輔助治療的患者亞組中(占總隊列26.6%) ， epiMMRd與生存率之間無顯著關(guān)聯(lián)(HR0.89，95% CI 0.60-1.33，P=0.56)。

依錯配修復(fù)（MMR）狀態(tài)和是否接受輔助治療調(diào)整后的生存率

Adjusted survival by MMR status and receipt of adjuvant treatment.

這一發(fā)現(xiàn)提示，輔助治療可能有效改善了epiMMRd患者的預(yù)后，抵消了其固有的不良預(yù)后因素。相比之下，突變型MMRd在任何亞組中均未顯示與生存率的顯著關(guān)聯(lián)。

臨床意義與未來展望

01.MMRd不應(yīng)被視為單一實體

需將MMR缺陷細分為不同機制（如epiMMRd/Lynch），epiMMRd (MLH 1甲基化)具有獨特的臨床行為和預(yù)后特征，不能簡單等同于林奇綜合征或其他類型的MMRd。

02.關(guān)注未接受輔助治療的epiMMRd患者

對于早期、低風險且通常不推薦輔助治療的epiMMRd患者，臨床醫(yī)生需要提高警惕，因為她們可能面臨更高的復(fù)發(fā)和死亡風險。這提示我們可能需要重新評估這類患者的風險分層和治療策略。

03.病理報告的精細化

建議在病理報告中明確標注MMRd的具體機制類型，特別是MLH1甲基化狀態(tài)，這將為臨床決策提供更精準的依據(jù)。

04.輔助治療的價值

研究結(jié)果強調(diào)了輔助治療在改善epiMMRd患者預(yù)后方面的潛力。盡管本研究中接受免疫治療的患者數(shù)量較少(46例)，無法就免疫治療的效果得出明確結(jié)論，但考慮到MMRd腫瘤通常對免疫檢查點抑制劑反應(yīng)良好，未來需要更多研究來闡明不同輔助治療手段(包括免疫治療)對不同MMRd亞型患者的具體療效。

首次大規(guī)模多樣化隊列中揭示epiMMRd的獨特生物學行為，為精準診療提供新方向！未來，需要進一步的研究來闡明epiMMRd、其他預(yù)后因素、特定輔助治療手段(尤其是免疫治療)與生存結(jié)局之間更為精細的相互作用機制。

參考文獻

Gynecol Oncol. 2025；197：102-109. doi：10.1016/j.ygyno.2025.04.584.

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