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前言

采用分子檢測(cè)的方法，子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma, EC）被分為四組具有較為顯著預(yù)后差異的分子亞型。癌癥基因組圖譜（TCGA）研究將一組突變頻率較低（2.9個(gè)突變/Mb）、大多數(shù)微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）、無(wú)廣泛的體細(xì)胞改變（SCNAs）的EC分為低拷貝數(shù)（Copy-number low, CN-L）型。該亞型占比最高（39%），大多數(shù)為低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌（EEC），總體預(yù)后中等^[1]。因92%的高拷貝數(shù)（Copy-number High, CN-H）型存在TP53基因突變，而CN-L型中幾乎無(wú)TP53突變^[1]，ProMisE和PORTEC系列研究采用p53免疫組織化學(xué)（IHC）替代了SCNAs的檢測(cè)^[2-4]。ProMisE將這類(lèi)錯(cuò)配修復(fù)功能正常、無(wú)POLE核酸外切酶結(jié)構(gòu)域（exonuclease domain, EDM）突變、p53 IHC染色正常的亞型命名為p53野生（wildtype, wt）型，占比為50.4%^[2]。PORTEC系列研究將這類(lèi)三項(xiàng)標(biāo)志物檢測(cè)均為陰性的亞型命名為no specific molecular profile（NSMP），占比分別為PORTEC-1&2中早期EC的59%[3]，和PORTEC-3中高風(fēng)險(xiǎn)患者的32%^[4]。

目前WHO[5]、NCCN[6]、FIGO[7]等國(guó)外權(quán)威指南均先后采納了NSMP這一命名，CSCO指南將其翻譯為非特異性分子改變型^[8]。根據(jù)飛朔生物積累的數(shù)據(jù)，該亞型在中國(guó)EC患者中的占比高于國(guó)外的大部分研究。該亞型雖然沒(méi)有特異性分子改變，但仍有一些重要的標(biāo)志物，常見(jiàn)PTEN（77%）、PIK3CA（53%）、CTNNB1（52%）、ARID1A（42%）、PIK3R1（33%）基因突變，RNA和蛋白水平檢測(cè)顯示激素受體ESR1（ERα）和PGR（PR）高水平表達(dá)^[1]。NSMP型異質(zhì)性較高，部分患者預(yù)后良好，但仍有部分病例存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，僅依賴標(biāo)準(zhǔn)分子分型不足以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)其臨床結(jié)局。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，有一些NSMP型風(fēng)險(xiǎn)再分層的研究被報(bào)道。本文精簡(jiǎn)了其中一些具有代表性的研究，向讀者呈現(xiàn)。

CTNNB1突變

CTNNB1基因編碼β-catenin蛋白，是一種參與WNT信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄激活因子。EC中最常見(jiàn)的CTNNB1 基因突變是3號(hào)外顯子（Exon 3）的突變。Exon 3編碼蛋白質(zhì)的N末端區(qū)域，即泛素的結(jié)合位點(diǎn)。這種突變導(dǎo)致β-catenin泛素化效率低，難以被蛋白酶體降解。β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累，進(jìn)而激活WNT信號(hào)通路，與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、復(fù)發(fā)和化療耐藥有關(guān)。此外β-catenin作為粘附連接蛋白，其基因突變還可能影響細(xì)胞間粘附和細(xì)胞遷移，上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT），EMT導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞解離和轉(zhuǎn)移。EMT還誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞特性，防止細(xì)胞凋亡和衰老，誘導(dǎo)對(duì)化療的耐藥性，并導(dǎo)致免疫抑制^[9]。

20%-25%的EC存在CTNNB1基因突變[9]。TCGA研究發(fā)現(xiàn)，CTNNB1在CN-L型中的突變頻率高達(dá)52%，且?guī)缀踔话l(fā)生于CN-L型^[1]。CTNNB1可能是研究最為深入的再分層標(biāo)志物，多項(xiàng)回顧性研究提示，CTNNB1突變的腫瘤患者更年輕，往往具有低風(fēng)險(xiǎn)特征（低級(jí)別、肌層浸潤(rùn)和淋巴血管間隙浸潤(rùn)（LVSI）率較低）；但其與較差的生存結(jié)局相關(guān)，疾病復(fù)發(fā)率顯著增加，總生存期（OS）降低，并且可能提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一些研究提出CTNNB1突變的EC可被視為第五分子亞型，但發(fā)生在exon 3之外的CTNNB1突變的臨床意義尚未確定^[9]。

圖1 EC中CTNNB1突變臨床意義的研究匯總^[9]

圖2 多項(xiàng)研究證實(shí)CTNNB1突變與低級(jí)別、早期EC的預(yù)后具有顯著相關(guān)性^[10-12]

2016年，Stelloo等在標(biāo)準(zhǔn)分子分型基礎(chǔ)上，結(jié)合CTNNB1 exon 3突變、L1CAM高表達(dá)（＞10%）和LVSI，進(jìn)一步提出Trans-PORTEC分型（favorable、intermediate和unfavorable），對(duì)NSMP型的EC進(jìn)行更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層，MSS且CTNNB1野生型患者與POLE突變型患者被分到favorable亞組，而CTNNB1突變型患者則與MSI患者被分到intermediate 亞組^[3]。PORTEC-4a（NCT03469674）是全球首個(gè)根據(jù)分子分型確定輔助治療方式的臨床研究，研究目的為基于分子分型的綜合風(fēng)險(xiǎn)分析的輔助治療與標(biāo)準(zhǔn)陰道近距離輔助放療的療效差別，其采用的分層方法即為上述Trans-PORTEC分型^[13]。

圖3 Trans-PORTEC分型方法[14]

CTNNB1 Exon 3突變通常是錯(cuò)義突變，可以使用Sanger測(cè)序或高通量測(cè)序（NGS）進(jìn)行檢測(cè)，采用NGS檢測(cè)的同時(shí)也可進(jìn)行分子分型。細(xì)胞核β-catenin的IHC染色是一種替代方法。IHC檢測(cè)的特異性較高，但敏感性較低（85%-91%），這可能是由于染色通常是局灶性的，強(qiáng)度不一，而且在正常子宮內(nèi)膜的增殖期也可以觀察到細(xì)胞核β-catenin的弱陽(yáng)性表達(dá)^[9]。

圖4 CTNNB1常見(jiàn)突變和IHC檢測(cè)的一致性^[11][15]

ER和PR表達(dá)

ESR1基因編碼雌激素受體（ERα）蛋白，PGR基因編碼孕激素受體（PR）蛋白，兩種激素受體在乳腺癌和婦科腫瘤的治療中具有重要的作用，可提示內(nèi)分泌治療的療效。TCGA的多平臺(tái)分類(lèi)研究分析了mRNA和micro RNA表達(dá)、蛋白質(zhì)表達(dá)、DNA甲基化，RNA和蛋白水平檢測(cè)顯示在激素型（主要為CN-L型）EC中，ESR1和PGR基因高水平表達(dá)，且顯著高于其他基因表達(dá)亞型^[1]。

圖5 EC的基因表達(dá)亞型^[1]

Jamieson等分析了1110例NSMP型患者，發(fā)現(xiàn)臨床分期、病理分級(jí)、LVSI、ER和PR表達(dá)、L1CAM過(guò)表達(dá)、PIK3CA基因突變與疾病特異性死亡率相關(guān)。其界定高-中分化（G1-G2）且ER陽(yáng)性（＞1%）為低危組，低分化（G3）或ER陰性為高危組。低危組患者是除了POLE突變型外，可以考慮降級(jí)治療的人群。低級(jí)別和ER陽(yáng)性的NSMP型患者，其PR表達(dá)也顯著高于高危組，可能是內(nèi)分泌治療的獲益人群。低危I期NSMP型患者淋巴結(jié)清掃可能無(wú)獲益。高危組包括罕見(jiàn)的高級(jí)別組織亞型，例如透明細(xì)胞癌、去分化癌和中腎樣癌，這是大多數(shù)NSMP型患者死亡的原因^[16]。

圖6 低危和高危組對(duì)比^[16]

此外還有多項(xiàng)研究提示ER陽(yáng)性患者的生存優(yōu)于ER陰性患者[10][16-17]。Vermij等發(fā)現(xiàn)無(wú)論P(yáng)R狀態(tài)如何，ER陽(yáng)性（≥10%）NSMP型患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）顯著高于ER陰性（＜10%）患者，并提出將ER狀態(tài)納入分子分型^[17]。

圖7 多項(xiàng)研究證實(shí)ER表達(dá)與NSMP型EC的預(yù)后具有顯著相關(guān)性^[10][16-17]

圖8 將ER狀態(tài)納入分子分型^[17]

PTEN/PIK3CA/PIK3R1突變

PTEN是一種抑癌基因，其蛋白具有蛋白磷酸酶和脂質(zhì)磷酸酶活性，通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路參與細(xì)胞周期、增殖和DNA修復(fù)的調(diào)控。此外，PTEN的缺失會(huì)損害CHK1蛋白功能，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的積累和基因組不穩(wěn)定[18]。PTEN基因突變是EEC中最常見(jiàn)的體系突變，是腫瘤發(fā)生的早期事件，并且經(jīng)常與PI3K/AKT通路中的其他突變共存^[1]。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）由催化亞基p110α和調(diào)節(jié)亞基p85α組成，分別由PIK3CA和PIK3R1基因編碼。PIK3CA是癌癥中最常見(jiàn)的突變基因之一，PIK3CA突變通過(guò)激活PI3K/AKT/mTOR通路，促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖、生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)，與多種實(shí)體瘤的預(yù)后不良和耐藥相關(guān)。p85α具有穩(wěn)定和抑制p110α活性的作用，PIK3R1突變會(huì)破壞這一抑制功能，導(dǎo)致下游AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活。PIK3CA和PIK3R1均為EC中的常見(jiàn)突變基因，兩者的突變通?；コ?sup>[19]。

MomeniBoroujeni等根據(jù)PTEN等基因的突變狀態(tài)和拷貝數(shù)變異，將NSMP型EC分為三個(gè)亞簇，分別為C1：PTEN- PIK3R1共突變，C2：PTEN-PIK3CA共突變，以及C3：PTEN野生型、染色體1q拷貝數(shù)擴(kuò)增。三個(gè)亞簇之間在OS和無(wú)病生存（DFS）方面具有顯著的差異，C1預(yù)后最好，C2預(yù)后中等；C3常表現(xiàn)為非子宮內(nèi)膜樣癌（72.7%）、FIGO G3（30%）、III/IV期、ER陰性/弱陽(yáng)性（54.5%），預(yù)后較差^[20]。

圖9 NSMP型EC常見(jiàn)基因突變、聚類(lèi)和預(yù)后^[20]

ARID1A突變

ARID1A基因編碼BAF250a蛋白，是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的重要成員，是一種參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的抑癌基因。ARID1A 突變發(fā)生在整個(gè)基因中，并且通常是失活的（移碼或截?cái)啵@些突變導(dǎo)致BAF250a蛋白缺失，可以通過(guò)IHC檢測(cè)，也可以通過(guò)NGS檢測(cè)其基因編碼序列（CDS）。ARID1A 在大約30%-40% EEC中發(fā)生突變，與錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMRd）和p53表達(dá)正常有關(guān)，并可能在從復(fù)雜非典型增生向癌的過(guò)渡中發(fā)揮重要作用^[21]。作為預(yù)后標(biāo)志物，ARID1A 表達(dá)降低與EC的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）縮短以及FIGO分期較高有關(guān)^[9]。

De Leo等人發(fā)現(xiàn)ARID1A-IHC缺失率為55.2%（69/125），與突變檢測(cè)結(jié)果一致。ARID1A 改變與子宮內(nèi)膜樣和去分化/未分化組織亞型、MMRd型和POLE超突型、MELF樣侵犯、較高水平的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）和ki67增殖指數(shù)顯著相關(guān)。在57.6%（19/33）的NSMP型腫瘤中發(fā)現(xiàn)ARID1A改變，與Ki67高表達(dá)和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)CTNNB1 突變/β-catenin異常表達(dá)與不良預(yù)后無(wú)關(guān)，在CTNNB1/β-catenin改變的腫瘤中，ARID1A缺失與高級(jí)別、壞死、腫瘤出芽、TILs和Ki67高表達(dá)相關(guān)^[21]。

圖10  NSMP伴ARID1A突變（NSMP_A）腫瘤的患者預(yù)后較差，并且與較高的復(fù)發(fā)率相關(guān)^[21]

也有一些研究提出了不同的觀點(diǎn)，Gotoh等認(rèn)為ARID1A 突變與更好的患者預(yù)后相關(guān)，因?yàn)槠湓赑OLE和MSI亞型中更頻繁地發(fā)生突變^[22]。Asami等指出在NSMP型EC患者中，KRAS基因突變型+ARID1A基因野生型患者（41.2%）的5年無(wú)疾病進(jìn)展生存率（RFS）顯著低于其他基因特征患者（KRAS基因突變型+ARID1A基因突變型、KRAS基因野生型+ARID1A基因野生型、KRAS基因野生型+ARID1A基因突變型）^[23]。

圖11 根據(jù) KRAS和ARID1A 狀態(tài)將NSMP型的EC患者進(jìn)行RFS分層^[23]

總結(jié)

除以上標(biāo)志物以外，還有一些NSMP型風(fēng)險(xiǎn)再分層的標(biāo)志物，有一些結(jié)論一致，也有不一致的地方。總體而言，CTNNB1、PIK3CA、ARID1A、KRAS突變、ER/PR陰性、L1CAM過(guò)表達(dá)可能與預(yù)后不良相關(guān)，PTEN/PIK3R1共突變預(yù)后較好。NSMP型再分層仍缺乏系統(tǒng)性、前瞻性的大規(guī)模研究證實(shí)。飛朔生物的子宮內(nèi)膜癌分子分型可提供標(biāo)準(zhǔn)版（12基因+MSI）和升級(jí)版（27基因+MSI）檢測(cè)，飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測(cè)提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務(wù)，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。

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