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據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計，截至2022年在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率位居第二、死亡率位居第四，發(fā)病人數(shù)約57.71萬/年，死亡人數(shù)約24萬/年。CRC發(fā)病率隨年齡增長而上升，40~44歲組之后上升明顯，80~84歲組達到高峰；城市地區(qū)高于農(nóng)村地區(qū)（標(biāo)化發(fā)病率20.0/10萬和14.7/10萬），南部地區(qū)標(biāo)化發(fā)病率（23.8/10萬）最高，西北地區(qū)最低（14.5/10萬）^[1]。

2022年中國癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)

目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤相關(guān)分子生物標(biāo)志物來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最 大限度地延長患者生存期。這些分子標(biāo)志物檢測對患者預(yù)后及靶向治療療效有預(yù)測作用。國內(nèi)外的指南都推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者常規(guī)進行RAS,BRAF,MMR/MSI檢測，同時可考慮HER2，NTRK，POLE/POLD1，RET等檢測。

 指南推薦的分子檢測項目^[2,3]

結(jié)直腸癌治療方法是以手術(shù)切除為主，輔以化療和放療的綜合治療。近年來，隨著化療藥物的進展及靶向藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期得到了顯著改善，中位生存期從原來的3.6~6個月延長到24~28個月^［4］?；煹寞熜б堰M入平臺期，分子靶向治療成為改善晚期結(jié)直腸癌預(yù)后的主要治療手段。近兩年，隨著靶向治療研究與基因分型相關(guān)研究的深入，更多靶向藥物也在國內(nèi)外相繼獲批。化療聯(lián)合靶向藥物已成為結(jié)直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，為結(jié)直腸癌患者帶來更好的生存獲益。

 2024CSCO指南中的治療推薦^[2]

病灶位置的重要性

左側(cè)結(jié)直腸癌（起源于脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸-乙狀結(jié)腸交界處，有時甚至直腸）患者比右側(cè)結(jié)腸癌（起源于盲腸、升結(jié)腸、 肝曲和橫結(jié)腸）患者的預(yù)后更好，且左右結(jié)直腸的分子差異也有所不同。目前越來越多的研究證實，原發(fā)腫瘤病灶位置位于左側(cè)和右側(cè)，會影響結(jié)腸癌臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)以及生存結(jié)局，也決定了靶向治療的療效，具有預(yù)測作用。有多項研究表明，對于檢出RAS/BRAF野生型的晚期結(jié)直腸癌患者來說，左側(cè)結(jié)直腸癌比右側(cè)結(jié)腸癌患者具有相對更好的生存和預(yù)后，抗EGFR治療方案也更適合。目前在NCCN指南和CSCO指南也是對左右結(jié)直腸癌患者的推薦治療方案進行了區(qū)分。

 左右結(jié)直腸癌差異^[5]

RAS

RAS基因突變是最常見的癌基因異常大約可見于30%的人體腫瘤，KRAS基因突變最常見，占RAS突變的85%，KRAS基因變異可見于多種惡性腫瘤，其中腸癌的發(fā)生率約為40%，在腸癌中KRAS G12密碼子是最常見的變異位點包括G12C（3-4%）、G12D等^[6]。

雖然大多數(shù)結(jié)直腸癌均可檢出EGFR高表達，但研究顯示，EGFR狀態(tài)并不能預(yù)測抗EGFR單克隆抗體療效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情況下為野生型，如RAS發(fā)生突變后無需上游EGFR接受胞外信號即可自動活化該信號通路，引起細(xì)胞過度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能對抗EGFR單抗治療有效。KRAS突變通常提示患者預(yù)后不良，但隨著小分子TKI臨床實驗推進，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Sotorasib和Adagrasib聯(lián)合EGFR單抗用于既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)化療治療的KRAS G12C突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者。

Adagrasib加速獲批主要基于I/II期KRYSTAL-1研究的結(jié)果，入組的94名患者的ORR為34%（95%CI：25%，45%），所有緩解均為部分緩解，中位DOR為5.8個月（95%CI：4.2，7.6）。31%緩解患者的DOR≥6個月。中位PFS為6.9個月（95%CI，5.7-7.4），6個月PFS率為57.7%。中位OS為15.9個月（95%CI，11.8-18.8），6個月OS率為87.8%。

Sotorasib正式獲批是基于3期CodeBreaK 300研究的結(jié)果，入組了160名患者，經(jīng)過7.8個月的中位隨訪時間后顯著延長了PFS（5.62m vs 3.91m vs 2.04m）[7],中位隨訪13.6個月之后，Sotorasib 960 mg+帕尼單抗組的中位OS尚未達到，Sotorasib 240 mg+帕尼單抗組的中位OS為11.9個月；與研究者選擇的方案相比，Sotorasib（240mg和960 mg）+帕尼單抗組均顯示出OS的提升趨勢，Sotorasib 960 mg+帕尼單抗組的死亡風(fēng)險降低30%^[8]。

BRAF

BRAF在結(jié)直腸癌中的突變率為10%~20%，其中約90%為BRAF V600E位點突變，占7%~15%，非V600E突變約占2%,在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H或錯配修復(fù)蛋白MMR表達缺失dMMR的結(jié)直腸癌中，BRAF V600E突變常伴發(fā)于MLH1表達缺失或MLH1基因啟動區(qū)過甲基化，國外報道伴發(fā)率為30%~75%，而中國報道約10%。BRAF突變與RAS突變通常為互斥的。BRAF V600E突變通常提示預(yù)后不良，薈萃分析提示BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對抗EGFR單抗耐藥相關(guān)。BRAF非V600E突變結(jié)直腸癌在預(yù)后及抗EGFR單抗療效方面與BRAF V600E突變型截然不同，需區(qū)別看待，NCCN指南備注提及，非V600E突變結(jié)直腸癌患者可考慮EGFR單抗的選擇。

HER2

HER-2過表達在所有結(jié)直腸癌中占2%~3%，常見于左半結(jié)腸癌、RAS野生型患者，目前認(rèn)為HER-2過表達狀態(tài)可能是抗EGFR單抗療效的負(fù)性預(yù)測因子，也是指導(dǎo)晚期結(jié)直腸癌抗HER-2靶向治療的生物標(biāo)志物。

指南中推薦的HER2療法^[2,3]

PIK3CA

NCCN指南提及可針對II-III的患者考慮PIK3CA的檢測，在結(jié)直腸癌中，PIK3CA突變的比例約20%，常見的突變類型為E545K、H1047R、E542K等。有研究顯示，PIK3CA突變的患者對帕尼單抗或西妥昔單抗的敏感性更差，PIK3CA突變的患者無進展生存期和總生存期較PIK3CA野生型的患者短。

在腸癌中，PIK3CA突變也可預(yù)測阿司匹林的療效，根據(jù)部分已有的研究結(jié)果^[9,10]，PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預(yù)測標(biāo)志物，但目前還需更多研究結(jié)果支持。

 ALASCCA研究中主要結(jié)果之一

其他罕見靶點

NTRK融合在結(jié)直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.3%，通常存在于 MSI-H 且 RAS/BRAF 野生型結(jié)直腸癌中，對 NTRK 抑制劑療效佳。

RET基因變異屬于罕見突變，結(jié)直腸癌患者的RET融合發(fā)生率不足1%。NCCN指南在晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的后線治療中推薦：RET融合陽性的患者可選擇RET抑制劑Selpercatinib。主要基于LIBRETTO-001研究，其中共納入45例患者(結(jié)腸癌患者10例)，療效分析(n=41)結(jié)果顯示IRC評估的ORR為43.9%(95%CI：28.5–60.3)，其中結(jié)腸癌患者ORR為20.0%(95%CI：2.5-55.6)；中位DoR為24.5個月(95%CI：9.2-NE)；中位PFS為13.2個月(95%CI：7.4-26.2)^[11]。

總結(jié)

隨著對結(jié)直腸癌發(fā)病機制的深入研究以及治療新靶點的發(fā)現(xiàn)，針對特定靶點設(shè)計的相應(yīng)藥物有助于在個體化精準(zhǔn)治療的指引下延長結(jié)直腸癌患者尤其是難治性患者的生存期，并改善生活質(zhì)量。但是靶向治療中還存在著許多問題。如何精準(zhǔn)評估靶向治療療效，如何結(jié)合其他影像學(xué)征象或治療前后生物標(biāo)志物變化，建立一套更適用于靶向治療藥物的評價標(biāo)準(zhǔn)是未來的研究重點。在治療前，精準(zhǔn)的檢測是預(yù)測靶向藥物的療效的利器。

飛朔生物致力于為腫瘤個體化精準(zhǔn)診斷提供整體解決方案，包括早期篩查、疾病診斷、個體化用藥指導(dǎo)和療效監(jiān)測等領(lǐng)域，根據(jù)腸癌患者不同實際需求有以下檢測套餐推薦：

參考文獻：

[1] J Natl Cancer Cent. 2024,4(1):page.

[2] 2024版CSCO結(jié)直腸癌診療指南

[3] NCCN結(jié)腸癌診療指南（2025.v2）

[4] DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2023.01.001

[5] The LancetVolume 394, Issue 10207. 2019

[6] Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552

[7] N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2125-2139.

[8] 2024ASCO會議摘要

[9] N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606

[10] 2025 ASCO GI-ALASCCA研究匯報

[11] Subbiah V, et al. Lancet Oncol.2022;23:1261-1273.